Διαβήτης: Γνωστό φάρμακο ανοίγει τον δρόμο για οριστική θεραπεία

Για δεκαετίες, η μετφορμίνη θεωρείται το «χρυσό» φάρμακο για τον διαβήτη τύπου 2. Ωστόσο, παρότι χρησιμοποιείται ευρέως, το πώς ακριβώς λειτουργεί παραμένει εν μέρει άγνωστο. Μια νέα μελέτη έρχεται να ανατρέψει μια βασική παραδοχή: ότι η δράση της περιορίζεται κυρίως στο ήπαρ και το έντερο. Αντίθετα, δείχνει ότι ο εγκέφαλος –και συγκεκριμένα μια μικρή περιοχή του– παίζει καθοριστικό ρόλο.

Η πρωτεΐνη-διακόπτης

Οι επιστήμονες γνώριζαν ήδη ότι η Rap1, που βρίσκεται στον εγκέφαλο, επηρεάζει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα, αλλά δεν ήταν σαφές αν σχετίζεται με τη δράση της μετφορμίνης. Σύμφωνα με τη νέα μελέτη, η εν λόγω πρωτεΐνη όχι μόνο σχετίζεται, αλλά ίσως είναι απαραίτητη για να λειτουργήσει σωστά το φάρμακο. Για να το εξετάσουν αυτό, χρησιμοποίησαν ποντίκια στα οποία είχαν «απενεργοποιήσει» τη Rap1 μόνο στον εγκέφαλο. Όταν αυτά τα ζώα έλαβαν μετφορμίνη, δεν παρουσίασαν τη συνήθη μείωση του σακχάρου στο αίμα. Αντίθετα, άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα συνέχισαν να είναι αποτελεσματικά. Αυτό είναι κρίσιμο: δείχνει ότι το πρόβλημα δεν ήταν γενικό, αλλά ειδικά συνδεδεμένο με τη μετφορμίνη. Με απλά λόγια, χωρίς τη Rap1 στον εγκέφαλο, η μετφορμίνη «χάνει» την αποτελεσματικότητά της.

Η εικόνα έγινε ακόμη πιο ξεκάθαρη η μετφορμίνη χορηγήθηκε απευθείας στον εγκέφαλο των ζώων. Ακόμη και σε πολύ μικρές δόσεις, το φάρμακο κατάφερε να μειώσει το σάκχαρο στο αίμα. Το εντυπωσιακό είναι ότι η ποσότητα που χρειάστηκε ήταν χιλιάδες φορές μικρότερη από αυτή που δίνεται συνήθως μέσω του στόματος. Αυτό δείχνει ότι ο εγκέφαλος είναι εξαιρετικά ευαίσθητος στη δράση του αντιδιαβητικού αυτού φαρμάκου. Παράλληλα, διαπιστώθηκε ότι η μετφορμίνη μειώνει τη δραστηριότητα της Rap1 στον εγκέφαλο. Δηλαδή, φαίνεται να δρα «μπλοκάροντας» αυτή την πρωτεΐνη, κάτι που τελικά οδηγεί σε χαμηλότερα επίπεδα σακχάρου.

Περαιτέρω έρευνες

Οι ερευνητές προχώρησαν ένα βήμα παραπέρα. Δημιούργησαν ποντίκια στα οποία η Rap1 στον εγκέφαλο ήταν μόνιμα ενεργοποιημένη – δηλαδή δεν μπορούσε να «κλείσει». Σε αυτά τα ζώα, η μετφορμίνη δεν είχε καμία επίδραση. Το σάκχαρο παρέμενε υψηλό, ανεξάρτητα από τη θεραπεία. Αυτό επιβεβαιώνει το βασικό συμπέρασμα: η μετφορμίνη για να αποδώσει, χρειάζεται να «απενεργοποιήσει» τη Rap1. 

Η μελέτη εντόπισε και το ακριβές σημείο στον εγκέφαλο όπου συμβαίνει αυτή η δράση: μια περιοχή που ονομάζεται υποθάλαμος, και συγκεκριμένα ο κοιλιακός-μέσος πυρήνας (VMH). Αυτή η περιοχή είναι ήδη γνωστή για τον ρόλο της στον έλεγχο του μεταβολισμού και της όρεξης. Μέσα στον VMH υπάρχουν ειδικά νευρικά κύτταρα που ενεργοποιούνται από τη μετφορμίνη. Όταν αυτά τα κύτταρα δεν έχουν Rap1, η μείωση του σακχάρου συμβαίνει έτσι κι αλλιώς – ακόμη και χωρίς φάρμακο. Αντίθετα, όταν η Rap1 παραμένει ενεργή, η μετφορμίνη δεν μπορεί να κάνει τίποτα. Με άλλα λόγια, η Rap1 λειτουργεί σαν «διακόπτης» που καθορίζει αν η μετφορμίνη θα έχει αποτέλεσμα ή όχι. 

Ένα ακόμη σημαντικό εύρημα αφορά τη δόση. Σε χαμηλές, κλινικά ρεαλιστικές δόσεις –όπως αυτές που λαμβάνουν οι ασθενείς– η δράση της μετφορμίνης εξαρτάται από τον εγκέφαλο και τη Rap1. Σε πολύ υψηλές δόσεις όμως, το φάρμακο μπορεί να δράσει μέσω άλλων μηχανισμών στο σώμα, παρακάμπτοντας τον εγκέφαλο. Αυτό εξηγεί γιατί δεν υπήρχαν ευρήματα σε παλαιότερες μελέτες, που χρησιμοποιούσαν μεγάλες δόσεις. 

Η μελέτη υποστηρίζει επίσης ότι η μετφορμίνη μπορεί να περνά στον εγκέφαλο σε μικρές αλλά επαρκείς ποσότητες. Παρότι η συγκέντρωσή της εκεί είναι χαμηλότερη από ό,τι στο αίμα, φαίνεται πως είναι αρκετή για να θέσει σε λειτουργία τον συγκεκριμένο μηχανισμό.

Τι αλλάζει για το μέλλον της θεραπείας του διαβήτη

Τι σημαίνουν όλα αυτά στην πράξη; Πρώτον, αλλάζουν τον τρόπο που αντιλαμβανόμαστε τη δράση της μετφορμίνης. Δεν πρόκειται μόνο για ένα φάρμακο που «δουλεύει» στο ήπαρ ή στο έντερο, αλλά και για ένα φάρμακο που επηρεάζει άμεσα τον εγκέφαλο. Δεύτερον, ανοίγουν τον δρόμο για νέες θεραπείες. Αν οι επιστήμονες καταφέρουν να στοχεύσουν πιο συγκεκριμένα αυτόν τον εγκεφαλικό μηχανισμό, ίσως μπορέσουν να δημιουργήσουν πιο αποτελεσματικά φάρμακα με λιγότερες παρενέργειες.

Παρά τους όποιους περιορισμούς, τα ευρήματα αυτά είναι ιδιαίτερα ισχυρά και προσθέτουν ένα σημαντικό κομμάτι στο «παζλ» της μετφορμίνης. Είναι εντυπωσιακό ότι συνεχίζουμε να ανακαλύπτουμε νέους τρόπους με τους οποίους δρα ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για περισσότερα από 60 χρόνια.