Καρκίνος: Γιατί κάποιοι όγκοι γίνονται κακοήθεις - Τι δείχνει νέα μελέτη

Ένα από τα πιο ενδιαφέροντα ερωτήματα στην καρκινογένεση είναι γιατί ορισμένοι όγκοι εξελίσσονται πιο επιθετικά και γίνονται πιο ασταθείς γενετικά. Μια νέα μελέτη από ερευνητές που δημοσιεύτηκε στο PNAS ρίχνει φως σε έναν κρίσιμο αλλά συχνά υποτιμημένο παράγοντα: το πώς το περιβάλλον μέσα στον ίδιο τον όγκο μπορεί να αλλάξει τη συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων, όταν αυτά έχουν διπλασιάσει ολόκληρο το γονιδίωμά τους.

Το «διπλό» DNA

Οι επιστήμονες εστίασαν σε μια κατάσταση που ονομάζεται «ολόκληρος γονιδιωματικός διπλασιασμός» (WGD), κατά την οποία ένα κύτταρο αποκτά διπλάσιο DNA και μετατρέπεται σε τετραπλοειδές (4N). Αυτό συμβαίνει σε μεγάλο ποσοστό ανθρώπινων καρκίνων και έχει συνδεθεί με πιο επιθετική νόσο και χειρότερη πρόγνωση. Για να μελετήσουν αυτό το φαινόμενο, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν καρκινικά κύτταρα από καρκίνο παχέος εντέρου και τα έκαναν να «αποτύχουν» σε μία κυτταρική διαίρεση, δημιουργώντας έτσι τετραπλοειδή κύτταρα στο εργαστήριο. Στη συνέχεια τα τοποθέτησαν είτε σε καλλιέργεια είτε τα εμφύτευσαν σε ποντίκια, ώστε να δουν πώς συμπεριφέρονται μέσα σε ένα ζωντανό οργανισμό.

Τα αποτελέσματα έδειξαν κάτι αντιφατικό: τα τετραπλοειδή κύτταρα δεν πολλαπλασιάζονταν πιο αποτελεσματικά από τα φυσιολογικά διπλοειδή (2N). Στην πραγματικότητα, σε αρκετές περιπτώσεις είχαν μειονέκτημα ανάπτυξης μέσα στον όγκο. Παρ’ όλα αυτά, οι όγκοι που προέρχονταν από αυτά τα κύτταρα μεγάλωναν με παρόμοιο ρυθμό με εκείνους που προέρχονταν από φυσιολογικά κύτταρα.

Το μικροπεριβάλλον του όγκου ως καθοριστικός παράγοντας 

Η εξήγηση, όπως προτείνουν οι ερευνητές, βρίσκεται στο «οικοσύστημα» του όγκου. Τα τετραπλοειδή κύτταρα φαίνεται ότι επηρεάζουν τα γύρω υποστηρικτικά κύτταρα, τα λεγόμενα στρωματικά κύτταρα. Συγκεκριμένα, προσελκύουν ινοβλάστες που σχετίζονται με τον καρκίνο και μακροφάγα, κύτταρα του ανοσοποιητικού που μπορούν να αλλάξουν συμπεριφορά μέσα στο μικροπεριβάλλον ενός όγκου. Αυτό έχει σημαντικές συνέπειες. Τα στρωματικά κύτταρα δεν είναι απλοί «παρατηρητές». Μπορούν να εκκρίνουν αυξητικούς παράγοντες, να τροποποιούν την ανοσολογική απόκριση και να δημιουργούν ένα περιβάλλον που ευνοεί την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων. Έτσι, ακόμη και αν τα ίδια τα τετραπλοειδή κύτταρα δεν πολλαπλασιάζονται γρήγορα, μπορούν να «στήσουν σκηνικό» που βοηθά την ανάπτυξη του όγκου συνολικά.

Ένα ακόμη σημαντικό εύρημα αφορά τα κεντροσώματα, μικρές δομές μέσα στο κύτταρο που βοηθούν στη σωστή διαίρεση του DNA. Στα τετραπλοειδή κύτταρα εμφανίζονται συχνά επιπλέον κεντροσώματα, κάτι που μπορεί να οδηγήσει σε λάθη κατά τη διαίρεση και γενετική αστάθεια. Ενδιαφέρον είναι ότι, ενώ στο εργαστήριο αυτά τα επιπλέον κεντροσώματα συνήθως «χάνονται» με την πάροδο του χρόνου, μέσα σε όγκους σε ζωντανό οργανισμό παρατηρήθηκαν σε μεγαλύτερο ποσοστό. Αυτό υποδεικνύει ότι κάτι στο μικροπεριβάλλον του όγκου επηρεάζει τη διατήρηση ή τη δημιουργία τους. Για να κατανοήσουν καλύτερα τον μηχανισμό, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν και ένα μαθηματικό μοντέλο που παρακολουθεί πώς εξελίσσονται τα κύτταρα με διαφορετικό αριθμό χρωμοσωμάτων και κεντροσωμάτων. Το μοντέλο έδειξε ότι η βασική αιτία για τα επιπλέον κεντροσώματα δεν είναι απλώς η αρχική κυτταρική βλάβη, αλλά μια διαδικασία που λέγεται «υπερδιπλασιασμός κεντροσωμάτων».

Ο ρόλος του οξειδωτικού στρες στα «λάθη» των καρκινικών κυττάρων 

Στη συνέχεια, οι ερευνητές προσπάθησαν να αναπαράγουν τις συνθήκες του όγκου στο εργαστήριο. Διαπίστωσαν ότι η έλλειψη θρεπτικών συστατικών και αυξητικών παραγόντων οδηγεί σε μειωμένη επιβίωση των τετραπλοειδών κυττάρων. Αντίθετα, το οξειδωτικό στρες —μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα δραστικών μορφών οξυγόνου— οδηγεί σε αύξηση των επιπλέον κεντροσωμάτων. Το πιο κρίσιμο σημείο είναι ότι το οξειδωτικό στρες φαίνεται να μην «κρατά» απλώς τα υπάρχοντα κεντροσώματα, αλλά να προκαλεί τη δημιουργία νέων, δηλαδή υπερδιπλασιασμό. Αυτό ταιριάζει με τα δεδομένα από τους όγκους στα ποντίκια, όπου παρατηρήθηκαν περισσότερα κύτταρα με τέτοιες ανωμαλίες.

Συνολικά, η μελέτη προτείνει μια πιο σύνθετη εικόνα για τον καρκίνο. Τα τετραπλοειδή κύτταρα δεν λειτουργούν απλώς ως «πιο επικίνδυνα», επειδή έχουν διπλάσιο DNA. Αντίθετα, αλληλεπιδρούν με το περιβάλλον του όγκου, επηρεάζουν άλλα κύτταρα και ανταποκρίνονται σε στρες όπως έλλειψη θρεπτικών και οξειδωτικό στρες. Αυτό σημαίνει ότι ο καρκίνος δεν είναι μόνο αποτέλεσμα γενετικών αλλαγών μέσα στο ίδιο το κύτταρο, αλλά και αποτέλεσμα του πώς το περιβάλλον του όγκου διαμορφώνει αυτές τις αλλαγές. Σε συνθήκες υψηλού οξειδωτικού στρες, όπως συχνά συμβαίνει σε όγκους με κακή αιμάτωση, μπορεί να ευνοείται η δημιουργία κυττάρων με επιπλέον κεντροσώματα και άρα μεγαλύτερη γενετική αστάθεια. Με απλά λόγια, η μελέτη δείχνει ότι ο καρκίνος δεν «γράφεται» μόνο στο DNA, αλλά και στο περιβάλλον όπου αυτό το DNA ζει και εξελίσσεται.