Καρκίνος του προστάτη: Νέα θεραπεία βοηθά στην αντιμετώπιση ανθεκτικών όγκων

Ο καρκίνος του προστάτη φαίνεται να αξιοποιεί έναν μηχανισμό του μεταβολισμού που συνδέει δύο αμινοξέα, την ισολευκίνη και τη βαλίνη, με την παραγωγή χοληστερόλης και ανδρογόνων. Σύμφωνα με νέα μελέτη, ένα μόριο που παράγεται κατά τη διάσπαση αυτών των αμινοξέων μπορεί να βοηθά τα καρκινικά κύτταρα να συνεχίζουν να αναπτύσσονται ακόμη και όταν στερούνται ανδρογόνων, δηλαδή των ορμονών που χρειάζονται για την ανάπτυξή τους.

Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο Nature Metabolism, εντόπισε έναν μέχρι σήμερα άγνωστο μηχανισμό γύρω από το προπιονυλο-CoA (P-CoA), ένα μόριο του κυτταρικού μεταβολισμού. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το P-CoA δεν λειτουργεί απλώς ως ενδιάμεσο προϊόν του μεταβολισμού. Μπορεί επίσης να δρα σαν σήμα που «δίνει εντολή» στα καρκινικά κύτταρα να αυξήσουν την παραγωγή χοληστερόλης, η οποία στη συνέχεια χρησιμοποιείται για τη σύνθεση ανδρογόνων, που σχετίζεται με τη δημιουργία όγκων. 

Όταν οι ερευνητές αύξησαν τα επίπεδα P-CoA σε καρκινικά κύτταρα, τα κύτταρα σχημάτιζαν μεγαλύτερες τρισδιάστατες αποικίες και εμφάνιζαν εντονότερη ανάπτυξη. Το ίδιο φαινόμενο παρατηρήθηκε σε όγκους που αναπτύχθηκαν σε ποντίκια, ενώ τα κύτταρα είχαν μεγαλύτερη ικανότητα να εγκαθίστανται στους πνεύμονες, εύρημα που συνδέεται με αυξημένη μεταστατική ικανότητα.

Το επόμενο ερώτημα ήταν από πού προερχόταν το P-CoA. Τα πειράματα έδειξαν ότι οι βασικές πηγές του ήταν η ισολευκίνη και η βαλίνη. Οι ερευνητές, υπολόγισαν, με ειδική μέθοδο «ιχνηθέτησης» ατόμων άνθρακα, ότι τα δύο αυτά αμινοξέα ευθύνονταν μαζί για περίπου το 70% του συνολικού αποθέματος P-CoA και της σχετικής ουσίας που μετρούσαν στα καρκινικά κύτταρα.

Τι συνέβη όταν μειώθηκαν η ισολευκίνη και η βαλίνη

Για να εξετάσουν αν το εύρημα είχε πραγματική επίδραση στην ανάπτυξη των όγκων, οι ερευνητές περιόρισαν τις δύο αυτές ουσίες στη διατροφή ποντικών που έφεραν όγκους του προστάτη. Η ποσότητα ισολευκίνης και βαλίνης μειώθηκε στο 25% των συνηθισμένων επιπέδων, ενώ οι ερευνητές αντιστάθμισαν άλλα αμινοξέα ώστε να μη μειωθεί συνολικά η πρόσληψη πρωτεΐνης και θερμίδων.

Η παρέμβαση μείωσε τα επίπεδα P-CoA και συνοδεύτηκε από σημαντική επιβράδυνση της ανάπτυξης των όγκων. Τα καρκινικά κύτταρα εμφάνισαν επίσης λιγότερους δείκτες πολλαπλασιασμού και μικρότερη ικανότητα αποικισμού των πνευμόνων. Σε πειράματα σε καλλιέργειες, η προσθήκη P-CoA μπορούσε εν μέρει να αντιστρέψει την επίδραση της στέρησης των δύο αμινοξέων, ενισχύοντας την ένδειξη ότι το συγκεκριμένο μόριο αποτελεί βασικό κρίκο της διαδικασίας.

Πώς σχετίζεται η παραγωγή χοληστερόλης

Στη συνέχεια οι ερευνητές προσπάθησαν να βρουν τι κάνει το P-CoA μέσα στο κύτταρο. Διαπίστωσαν ότι ενεργοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται SREBP2, η οποία λειτουργεί ως βασικός ρυθμιστής της παραγωγής και πρόσληψης χοληστερόλης. Το P-CoA τροποποιεί συγκεκριμένο σημείο της SREBP2, με αποτέλεσμα η πρωτεΐνη να παραμένει σταθερή και ενεργή για περισσότερο χρόνο. Έτσι, το κύτταρο συνεχίζει να παράγει χοληστερόλη ακόμη και όταν διαθέτει ήδη αρκετή, παρακάμπτοντας τον φυσιολογικό μηχανισμό «φρένου» που περιορίζει την παραγωγή της.

Η αυξημένη χοληστερόλη δεν παραμένει απλώς μέσα στα κύτταρα. Αποτελεί πρώτη ύλη για τη σύνθεση στεροειδών ορμονών, μεταξύ των οποίων η τεστοστερόνη και η διυδροτεστοστερόνη. Τα πειράματα έδειξαν ότι η αύξηση του P-CoA ενίσχυε την παραγωγή αυτών των ορμονών από τα ίδια τα καρκινικά κύτταρα. Όταν οι ερευνητές μπλόκαραν τη χοληστερόλη ή τη μετατροπή της σε στεροειδείς ορμόνες, η επίδραση περιοριζόταν.

Αυτό μπορεί να εξηγεί γιατί ορισμένοι όγκοι συνεχίζουν να αναπτύσσονται παρά τη θεραπεία που περιορίζει τα ανδρογόνα. Όταν οι ερευνητές αφαίρεσαν τα ανδρογόνα από το περιβάλλον των καρκινικών κυττάρων, τα επίπεδα P-CoA αυξήθηκαν. Η προσθήκη P-CoA επέτρεψε εν μέρει στα κύτταρα να διατηρήσουν την ανάπτυξή τους και την ενεργοποίηση του υποδοχέα ανδρογόνων. Αντίθετα, η παρεμπόδιση της παραγωγής P-CoA έκανε τα ανθεκτικά καρκινικά κύτταρα πιο ευάλωτα στη στέρηση ανδρογόνων.

Η διαδικασία φαίνεται μάλιστα να δημιουργεί έναν κύκλο που ενισχύεται μόνος του. Η αυξημένη παραγωγή χοληστερόλης οδηγεί σε περισσότερη παραγωγή ανδρογόνων, τα οποία ενεργοποιούν τον υποδοχέα ανδρογόνων. Αυτός με τη σειρά του ενισχύει τη συγκέντρωση και αποθήκευση περισσότερων λιπιδίων μέσα στα καρκινικά κύτταρα. Οι ερευνητές παρατήρησαν αυξημένα λιπίδια και περισσότερα σταγονίδια λίπους στα κύτταρα, τα οποία μπορούν να λειτουργούν ως αποθήκες χοληστερόλης για μελλοντική παραγωγή ορμονών.

Η σημασία της μελέτης βρίσκεται κυρίως στο ότι αποκαλύπτει έναν νέο πιθανό στόχο. Αντί να μπλοκαριστεί μόνο η χοληστερόλη ή η δράση των ανδρογόνων, μελλοντικές θεραπείες θα μπορούσαν να επιχειρήσουν να περιορίσουν την παραγωγή P-CoA ή να εμποδίσουν την επίδρασή του στη SREBP2. Οι ερευνητές θεωρούν ότι η στόχευση του μεταβολισμού της ισολευκίνης και της βαλίνης αξίζει περαιτέρω μελέτη ως τρόπος να διαταραχθεί αυτή η μεταβολική προσαρμογή και ενδεχομένως να αντιμετωπιστεί η ανθεκτικότητα του καρκίνου του προστάτη στη θεραπεία.