Νέο αντίσωμα μπλοκάρει την ανάπτυξη και τις μεταστάσεις του επιθετικού καρκίνου του προστάτη

Ο μεταστατικός καρκίνος του προστάτη που δεν ανταποκρίνεται πλέον στις ορμονικές θεραπείες αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στην ογκολογία. Παρά τις σημαντικές προόδους των τελευταίων ετών, πολλοί ασθενείς με τη λεγόμενη μεταστατική ανθεκτική στον ευνουχισμό μορφή της νόσου (mCRPC) εξακολουθούν να έχουν περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές. Μια νέα μελέτη παρουσιάζει μια διαφορετική προσέγγιση: ένα ειδικά σχεδιασμένο ανθρώπινο αντίσωμα που στοχεύει έναν μηχανισμό, ο οποίος βοηθά τα καρκινικά κύτταρα να αναπτύσσονται και να εξαπλώνονται.

Η έρευνα, που δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Signal Transduction and Targeted Therapy, επικεντρώθηκε σε έναν υποδοχέα των καρκινικών κυττάρων που ονομάζεται TβRI. Ο συγκεκριμένος υποδοχέας αποτελεί μέρος του συστήματος σηματοδότησης της πρωτεΐνης TGFβ, μιας ουσίας που φυσιολογικά συμμετέχει στη ρύθμιση της ανάπτυξης και της λειτουργίας των κυττάρων. Ωστόσο, στα προχωρημένα στάδια πολλών καρκίνων η ίδια διαδικασία μπορεί να «εκτραπεί» και να βοηθήσει τον όγκο να γίνει πιο επιθετικός.

Ο μηχανισμός που μετατρέπει μια φυσιολογική διαδικασία σε «καύσιμο»

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι στα επιθετικά καρκινικά κύτταρα του προστάτη ο υποδοχέας TβRI υφίσταται μια ειδική τροποποίηση. Ένα τμήμα του αποκόπτεται από την κυτταρική μεμβράνη και μεταφέρεται στο εσωτερικό του κυττάρου, ακόμη και στον πυρήνα. Εκεί συνεργάζεται με άλλες πρωτεΐνες και ενεργοποιεί γονίδια που ενισχύουν την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να μετακινούνται, να εισβάλλουν σε γειτονικούς ιστούς και τελικά να δημιουργούν μεταστάσεις.

Πώς ένα ειδικά σχεδιασμένο αντίσωμα μπλόκαρε την εισβολή των καρκινικών κυττάρων 

Η ομάδα ανέπτυξε ένα νέο πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, το mAbF11, το οποίο σχεδιάστηκε ώστε να εμποδίζει αυτό το κρίσιμο «κόψιμο» του υποδοχέα. Με τον τρόπο αυτό δεν καταργεί συνολικά τη λειτουργία της TGFβ, η οποία είναι απαραίτητη για φυσιολογικές λειτουργίες του οργανισμού, αλλά μπλοκάρει ειδικά τη διαδικασία που φαίνεται να ευνοεί την ανάπτυξη του καρκίνου.

Για να αξιολογήσουν τη δράση του αντισώματος, οι επιστήμονες πραγματοποίησαν σειρά πειραμάτων σε καρκινικά κύτταρα ανθρώπινου προστάτη αλλά και σε ζωικά μοντέλα. Αρχικά εξέτασαν κύτταρα επιθετικού καρκίνου του προστάτη στο εργαστήριο και διαπίστωσαν ότι το mAbF11 μείωνε την παρουσία του προβληματικού τμήματος του υποδοχέα μέσα στον πυρήνα. Παράλληλα, μειώθηκε η ενεργοποίηση γονιδίων που σχετίζονται με τη λεγόμενη επιθηλιομεσεγχυματική μετάβαση, μια διαδικασία κατά την οποία τα καρκινικά κύτταρα αποκτούν μεγαλύτερη ικανότητα κίνησης και εισβολής.

Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι με το αντίσωμα περιορίστηκε η δυνατότητα των καρκινικών κυττάρων να διεισδύουν σε άλλους ιστούς. Η δράση αυτή παρατηρήθηκε τόσο σε κύτταρα ανθεκτικού καρκίνου του προστάτη όσο και σε ορισμένα κύτταρα καρκίνου του προστάτη που εξακολουθούν να επηρεάζονται από τις ανδρικές ορμόνες.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές δοκίμασαν τη θεραπεία σε ποντίκια στα οποία είχαν εμφυτεύσει ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα προστάτη. Τα ζώα που έλαβαν το mAbF11 παρουσίασαν σημαντική μείωση στο μέγεθος των όγκων αλλά και στον αριθμό και το μέγεθος των μεταστάσεων στους κοντινούς λεμφαδένες. Επιπλέον, οι εξετάσεις έδειξαν μειωμένη παρουσία δεικτών που συνδέονται με την επιθετικότητα των όγκων.

Ένα σημαντικό εύρημα ήταν ότι η θεραπεία δεν φάνηκε να προκαλεί τις ανεπιθύμητες επιδράσεις που είχαν εμφανιστεί σε παλαιότερες προσπάθειες πλήρους αποκλεισμού της σηματοδότησης TGFβ. Τα ποντίκια δεν παρουσίασαν απώλεια βάρους, ενώ δεν εντοπίστηκαν προβλήματα στη λειτουργία της καρδιάς ή της αορτής.

Αποτελεσματικότητα αντίστοιχη με τη χημειοθεραπεία χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι επιστήμονες συνέκριναν επίσης τη δράση του νέου αντισώματος με τη δοσεταξέλη, ένα από τα βασικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα σε ασθενείς με μεταστατικό ανθεκτικό καρκίνο του προστάτη. Στο μοντέλο της μελέτης, το mAbF11 είχε παρόμοια αποτελεσματικότητα στην αναστολή της ανάπτυξης και της εισβολής των καρκινικών κυττάρων, χωρίς όμως τις εμφανείς τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν με τη χημειοθεραπεία στα πειραματόζωα.

Οι ερευνητές εξέτασαν ακόμη αν η προσέγγιση αυτή θα μπορούσε να έχει εφαρμογή και σε άλλους καρκίνους. Σε μοντέλο τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού, το mAbF11 μείωσε την εισβολή των κυττάρων στο εργαστήριο και περιόρισε τον σχηματισμό μεταστάσεων στους πνεύμονες.

Τα ευρήματα ανοίγουν έναν νέο δρόμο στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Αν επιβεβαιωθούν στους ανθρώπους, η στοχευμένη παρεμπόδιση του TβRI μπορεί να αποτελέσει μια μορφή θεραπείας με μεγαλύτερη ακρίβεια, η οποία χτυπά τους μηχανισμούς που κάνουν τον καρκίνο επιθετικό χωρίς να διαταράσσει τις φυσιολογικές λειτουργίες του οργανισμού.