Αλτσχάιμερ: Ο κρυφός μηχανισμός που βοηθά την επιβίωση του εγκεφάλου

Παρά το γεγονός ότι η νόσος Αλτσχάιμερ χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη φθορά των νευρικών κυττάρων, δεν επηρεάζονται όλα τα εγκεφαλικά κύτταρα με τον ίδιο τρόπο. Ορισμένοι νευρώνες φαίνεται να αντέχουν καλύτερα στη συσσώρευση της πρωτεΐνης tau, η οποία θεωρείται κεντρικός παράγοντας στην εξέλιξη της νόσου. Νέα έρευνα από επιστήμονες των UCLA Health και University of California San Francisco επιχειρεί να εξηγήσει αυτό το φαινομενικά παράδοξο εύρημα, αποκαλύπτοντας εσωτερικούς μηχανισμούς «άμυνας» των κυττάρων που θα μπορούσαν στο μέλλον να αξιοποιηθούν θεραπευτικά.

Γιατί η tau δεν επηρεάζει όλους τους νευρώνες το ίδιο

Οπως διαβάζουμε στο SciTechDaily, η πρωτεΐνη tau υπάρχει φυσιολογικά στον εγκέφαλο και συμβάλλει στη σταθερότητα των νευρώνων. Όταν όμως αλλάζει μορφή και αρχίζει να συσσωρεύεται σε τοξικά συμπλέγματα, διαταράσσει τη λειτουργία των κυττάρων και τελικά τα οδηγεί στον θάνατο. Αυτό το φαινόμενο βρίσκεται στον πυρήνα τόσο της νόσου Αλτσχάιμερ όσο και άλλων νευροεκφυλιστικών διαταραχών, όπως η μετωποκροταφική άνοια. Το ερώτημα που απασχολεί εδώ και χρόνια την επιστημονική κοινότητα είναι γιατί κάποιοι νευρώνες καταρρέουν γρήγορα, ενώ άλλοι παραμένουν λειτουργικοί παρά την παρουσία της tau.

Για να απαντήσουν σε αυτό, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ανθρώπινους νευρώνες που καλλιεργήθηκαν στο εργαστήριο από βλαστοκύτταρα. Με τη βοήθεια μιας εξελιγμένης μεθόδου γενετικού ελέγχου, βασισμένης στην τεχνολογία CRISPR, μελέτησαν συστηματικά τη λειτουργία χιλιάδων γονιδίων και τον ρόλο τους στη ρύθμιση της tau. Η προσέγγιση αυτή επέτρεψε στους επιστήμονες να δουν με ακρίβεια τι συμβαίνει όταν συγκεκριμένοι μηχανισμοί αποδυναμώνονται ή απενεργοποιούνται.

Ο ρόλος του CRL5SOCS4 στην κυτταρική «καθαριότητα»

Ανάμεσα σε περισσότερα από χίλια γονίδια που φάνηκαν να επηρεάζουν την τύχη της tau, ξεχώρισε ένα με την ονομασία CRL5SOCS4. Ο ρόλος του είναι να «σημαδεύει» την tau με ειδικές μοριακές ετικέτες, ώστε να οδηγηθεί στο σύστημα ανακύκλωσης του κυττάρου και να διασπαστεί με ασφάλεια. Όταν αυτός ο μηχανισμός λειτουργεί σωστά, οι νευρώνες φαίνεται να προστατεύονται από την τοξική συσσώρευση της πρωτεΐνης. Αντίθετα, όταν εξασθενεί, η tau συσσωρεύεται και προκαλεί βλάβες.

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι σε εγκεφαλικό ιστό ασθενών με Αλτσχάιμερ, οι νευρώνες που εμφάνιζαν υψηλότερη δραστηριότητα των συστατικών του CRL5SOCS4 είχαν μεγαλύτερες πιθανότητες επιβίωσης, ακόμη και όταν η tau ήταν παρούσα. Αυτό ενισχύει την ιδέα ότι δεν είναι μόνο η ποσότητα της τοξικής πρωτεΐνης που μετρά, αλλά και η ικανότητα του κυττάρου να τη διαχειριστεί.

Μιτοχόνδρια, στρες και τοξικά θραύσματα tau

Η μελέτη αποκάλυψε επίσης έναν απρόσμενο δεσμό ανάμεσα στη λειτουργία των μιτοχονδρίων –των «εργοστασίων ενέργειας» των κυττάρων– και την τοξικότητα της tau. Όταν τα μιτοχόνδρια βρίσκονται υπό στρες, λόγω οξειδωτικών βλαβών που είναι συχνές στη γήρανση, οι νευρώνες αρχίζουν να παράγουν ένα μικρότερο, ιδιαίτερα προβληματικό τμήμα της tau. Αυτό το θραύσμα έχει ανιχνευθεί και στο αίμα ή το εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με Αλτσχάιμερ, γεγονός που το καθιστά πιθανό βιοδείκτη της νόσου.

Σύμφωνα με τους ερευνητές, το μιτοχονδριακό στρες μειώνει την αποτελεσματικότητα του πρωτεασώματος, του συστήματος που διασπά τις άχρηστες ή κατεστραμμένες πρωτεΐνες. Ως αποτέλεσμα, η tau δεν αποδομείται σωστά αλλά «κόβεται» με λάθος τρόπο, δημιουργώντας μορφές που τείνουν να συσσωρεύονται και να επιδεινώνουν τη νευρωνική βλάβη.

Νέοι δρόμοι στη θεραπεία

Τα ευρήματα ανοίγουν νέους δρόμους για την ανάπτυξη θεραπειών. Η ενίσχυση της δράσης του CRL5SOCS4 ή η προστασία του πρωτεασώματος σε συνθήκες κυτταρικού στρες θα μπορούσαν θεωρητικά να βοηθήσουν τον εγκέφαλο να διαχειριστεί καλύτερα την tau. Παράλληλα, η μελέτη ανέδειξε και άλλες, λιγότερο γνωστές κυτταρικές οδούς που εμπλέκονται στη ρύθμιση της πρωτεΐνης, δείχνοντας πόσο πολύπλοκος είναι ο μηχανισμός της νευροεκφύλισης.

Οι επιστήμονες τονίζουν ότι, αν και τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, απαιτείται χρόνος και περαιτέρω έρευνα μέχρι να μετατραπούν σε πρακτικές θεραπείες. Ωστόσο, το γεγονός ότι τα πειράματα έγιναν σε ανθρώπινους νευρώνες με πραγματικές γενετικές μεταλλάξεις της νόσου προσδίδει ιδιαίτερη βαρύτητα στα συμπεράσματα και προσφέρει μια πιο ρεαλιστική εικόνα για το τι συμβαίνει στον ανθρώπινο εγκέφαλο.

Η μελέτη δημοσιεύεται στο περιοδικό Cell.